0444/2007 - BUCCAL MANIFESTATIONS IN PATIENTS SUBMITTED TO CHEMOTHERAPY
MANIFESTAÇÕES BUCAIS EM PACIENTES SUBMETIDOS À QUIMIOTERAPIA
Author:
• Fernando Luiz Hespanhol - Hespanhol, FL - Juiz de Fora, Minas Gerais - Universidade do Grande Rio - UNIGRANRIO - <hespanhol@croe.com.br>Thematic Area:
Não CategorizadoAbstract:
ABSTRACTSeveral changes in the oral cavity due to chemotherapy can be observed and can lead to important systemic complications, increasing the time of the patient in hospital and the costs of the treatment as well as affect the quality of life of the patients. The aim of this study was to assess the oral manifestation in patients treated with chemoterapy according to sex, age and tumor type. Data was collected in an Oncology Hospital in Juiz de Fora from patients’ records that were submitted to oncologic treatment. It was possible to verify that mucositis, associated or not to other type of lesions, was the most common lesion in both sex of all ages (15,5%). Xerostomia and other lesions, such as Candida infection and aphthous lesions, were also present. It is possible to improve the quality of life of the patient during and after anti-neoplastic therapies through a protocol of odontological assistance that includes changes of the oral environment previous to chemotherapy such as profilaxis, carie removal, treatment of periodontal and periapical lesions, oral hygiene instructions, diet orientation and laser therapy. It is very important the REPLACEion of the dentist in the Oncologic Medical team for the early diagnosis of the oral manifestation and follow-up during treatment time.
Keywords: Oncologic Patients, Chemotherapy, Oral Manifestations.
Content:
INTRODUÇÃO
As neoplasias são a segunda causa de morte por doença no mundo, e cerca de 70% dos pacientes doentes receberão quimioterapia antineoplásica no decorrer do tratamento. Dependendo do tipo, da dosagem e da freqüência de utilização dos agentes quimioterápicos, severas complicações bucais podem surgir. Na literatura, cerca de 40% dos pacientes oncológicos submetidos ao tratamento quimioterápico apresentam complicações orais, decorrentes de estomatotoxicidade direta ou indireta, como mucosite, xerostomia, infecções fúngicas ou virais1.
Os pacientes oncológicos e onco-hematológicos geralmente apresentam manifestações orais em conseqüência da intensa imunossupressão obtida através de quimioterapia. Essas manifestações orais podem ser graves e interferir nos resultados da terapêutica médica, levando a complicações sistêmicas importantes, podendo aumentar o tempo de internação hospitalar, os custos do tratamento e afetar diretamente a qualidade de vida destes pacientes2.
A cavidade oral é um sítio comum para a mucosite e várias outras complicações (xerostomia, osteorradionecrose). A mucosite oral é uma manifestação surgida após alguns dias de terapia antineoplásica, que pode resultar em mielossupressão, citotoxicidade direta dos quimioterápicos utilizados na terapia antineoplásica, supressão imunológica ou hiper-reatividade. Caracteriza-se pela inflamação e ulceração da mucosa oral, que se torna edemaciada, eritematosa e friável, resultando em dor, desconforto, disfagia e debilidade sistêmica. Frente à neutropenia decorrente do tratamento, infecções por microrganismos oportunistas (Candida albicans, Herpes Simples Vírus (HSV), citomegalovírus, varicela zóster) são freqüentes e tendem a potencializar os sinais e sintomas. Ainda, hemorragia intra-oral é caracteristicamente secundária a trombocitopenia pela supressão medular3.
Diversos trabalhos na literatura mostram a correlação entre os tratamentos oncológicos e as lesões orais, e a magnitude destes efeitos dependem de uma série de fatores relacionados ao tratamento, ao tumor e ao paciente. A correta compreensão destes sinais e sua correlação com sintomas e drogas ou radiação utilizada nos tratamentos oncológicos torna estes tipos de manifestações mais previsíveis o que facilita a prevenção e tratamento destas condições, oferecendo uma melhor qualidade de vida a estes pacientes, sendo de grande importância a integração da Odontologia na equipe Médica de Oncologia.
Portanto este trabalho teve como objetivo avaliar as prevalências das manifestações orais em pacientes submetidos à quimioterapia em relação ao sexo, idade e ao tipo de tumor.
METODOLOGIA
A pesquisa foi realizada em um hospital de oncologia da cidade de Juiz de Fora/MG que atende aos pacientes do Sistema Único de Saúde (SUS) das regiões da Zona da Mata e Vertentes, sendo realizada através de coleta de dados de prontuários de pacientes que estiveram em tratamento quimioterápico no período de janeiro de 2000 a março de 2007, totalizando 97 indivíduos, sendo 49 do sexo masculino e 48 do sexo feminino com idade variando de 3 a 93 anos, onde foram observadas as principais manifestações orais como: mucosite, xerostomia, infecções fúngicas e virais em relação ao sexo, idade e tipo de tumor. A pesquisa foi realizada por um único examinador, sendo ele o próprio pesquisador, no período compreendido entre os dias 20 e 30 de maio de 2007.
Este estudo foi autorizado pelo Comitê de Ética e Pesquisa (CEP/UNIGRANRIO) e aprovado sob o n° CEC – 0006.0.317.000-07. Para a aquisição dos dados foi feita uma carta à direção do referido hospital, onde foram colocados os objetivos e procedimentos do projeto, de acordo com as normas estabelecidas pelo Conselho Nacional de Saúde (CNS) (1987). A pesquisa foi então realizada acompanhada do termo de consentimento assinada pelo responsável direto da instituição.
Os dados obtidos foram anotados em protocolo que depois de digitados em uma planilha do programa de computador Microsfot Office Excel/2007, foram analisados e distribuídos em outras planilhas do mesmo programa para a confecção de tabelas e gráficos para a obtenção e demonstração dos resultados.
RESULTADOS
Foram anotados todos os dados de 97 prontuários, dos quais 66 (68%) não constavam nenhum relato de manifestações orais, ficando uma lacuna por parte deste pesquisador se realmente não houve o relato e/ou apenas foi ignorado este item, deixando muito claro a necessidade da inserção do profissional da Odontologia integrando a equipe médica deste hospital para o acompanhamento destes pacientes.
A Tabela 1 demonstra todas as manifestações orais relatadas em todos os prontuários (97 = 100%) analisados no período da pesquisa, em ambos os sexos e em todas as idades. A Tabela 2 demonstra o percentual das manifestações orais em ambos o sexos, por faixa etária.
Através da Figura 1, pode-se observar que 68% da pesquisa foi de casos não relatados e a mucosite (15,5%) foi a lesão mais incidente dentre as manifestações orais encontradas, sendo que as demais manifestações atingiram uma média de 2,4% de relatos encontrados.
Quando foram excluídos os casos não relatados, a mucosite foi a manifestação oral mais incidente, sendo 29% na faixa etária de 61-70 anos e 14,2% nas faixas etárias de 0-10, 11-20, 21-30, 71-80 e 81-90 anos. Quando analisada separadamente, esta lesão foi também incidente, com uma média de 14,2% nas faixas etárias 0-10, 11-20, 21-30, 71-80 e 81-90; e também acompanhada de lesão aftosa e xerostomia, porém com poucos relatos.
A xerostomia quando analisada individualmente, aparece como a segunda manifestação oral mais incidente com uma média de 33,3% nas faixas etárias 41-50, 51-60 e 81-90 anos respectivamente. A candidíase aparece em terceiro lugar com 50% nas faixas etárias de 11-20 a 31-40 anos.
Quando analisados os sexos feminino e masculino por faixa etária (49,48 e 50,52% respectivamente), Figuras 2 e 3, pode-se observar que a xerostomia (média de 33,3%) ocorreu somente no sexo feminino nas faixas etárias 41-50, 51-60 e 81-90; a candidíase foi prevalente no sexo feminino nas faixas etárias 11-20 e 31-40; a mucosite apresentou a mesma incidência em ambos os sexos, sendo mais prevalente nas faixas etárias 0-10 no sexo masculino (37,5%) e 61-70 no sexo feminino (29%). Quando analisadas as manifestações orais em ambos os sexos por faixa etária, pode-se observar que a maior incidência foi na faixa etária de 71-80 anos de idade.
A mucosite (15,5%), manifestação oral de maior incidência, quando relacionada ao tipo de tumor, pode-se observar que no linfoma, esta lesão ocorreu com uma média de 25% nas faixas etárias 0-10, 21-30, 61-70 e 81-90 com predominância para o sexo feminino. A maior incidência ocorreu na leucemia, com predominância para o sexo masculino, sendo de 0-10 (27%), 11-20 (18%) e média de 9% nas faixas etárias: 31-40, 41-50, 51-60, 61-70, 71-80 e 81-90 anos.
A mucosite associada a lesões aftosas (3,09%) por faixa etária e sexo, quando relacionada com o tipo de tumor, foi mais incidente na leucemia, sendo 33% no sexo masculino na faixa etária 11-20, sendo mais prevalente (67%) no sexo feminino na faixa etária de 71-80 anos.
A xerostomia (3,09%) quando relacionada ao tipo de tumor, presente apenas no sexo feminino foi mais incidente na leucemia (50%) nas faixas etárias 41-50 e 71-80 respectivamente. A xerostomia associada com lesões aftosas, apesar do baixo percentual (1,03%) quando relacionada com o tipo de tumor, foi incidente no linfoma apenas no sexo feminino, na faixa etária de 71-80. A xerostomia associada à mucosite e lesões aftosas (2,06%) quando relacionada ao tipo de tumor, apresentou-se com o mesmo percentual de incidência no linfoma e na leucemia, em ambos os sexos, sendo no sexo feminino na faixa etária de 71-80 e no sexo masculino na faixa etária de 31-40 anos.
A candidíase (3,09%) quando relacionada ao tipo de tumor, mostrou-se mais incidente na leucemia apenas no sexo feminino, nas faixas etárias de 11-20 e 31-40 anos. As lesões aftosas (4,12%) quando relacionada com o tipo de tumor, também foi mais incidente na leucemia, sendo no sexo masculino (33%), na faixa etária de 0-10 anos e 67% no sexo feminino na faixa etária de 71-80 anos.
Os casos não relatadas (68,04%) quando associados aos tipos de tumores, mesmo não demonstrando o tipo de manifestação oral apresentada, demonstrou que a leucemia foi o tumor mais incidente nesta pesquisa.
Com base nos dados obtidos neste resultado foi possível verificar que a mucosite associada ou não a outras lesões foi a mais incidente em ambos os sexos em todas as faixas etárias, com prevalência nos pacientes masculinos da faixa etária de 0-10 anos (37,5%). A xerostomia mostrou-se presente apenas no sexo feminino (média de 33,3%). As demais lesões como candidíase, lesões aftosas e xerostomia associada com outras lesões, apesar do baixo percentual, também estiveram presentes. A faixa etária que mais apresentou manifestações orais em ambos os sexos foi a de 71-80 anos. A leucemia foi o tumor mais prevalente quando associado com as manifestações orais nos pacientes oncológicos que estiveram sob o tratamento de quimioterapia.
DISCUSSÃO
O tipo e o grau de malignidade do tumor, a dose das drogas utilizadas, a duração da quimioterapia, a idade e o nível de higiene oral antes e durante a terapia, são fatores determinantes para a severidade das complicações bucais 4.
No estudo de Ribas e Araújo11 os tipos de leucemia encontrados nos pacientes avaliados foram 73,7% tipo linfoblástica aguda; 17,3% mielóide aguda; 10,0% mielóide crônica e as lesões orais estiveram presentes com maior freqüência nas fases de indução e de recidiva, independentemente do protocolo utilizado. Neste estudo, a leucemia foi o tumor de maior prevalência em relação às manifestações orais, representando 50,51% dos casos.
Os quimioterápicos são drogas que atuam principalmente sobre as células tumorais, no entanto, causam danos principalmente sobre os tecidos da mucosa oral com rápida invasão celular11.
A quimioterapia antineoplásica gera imunossupressão e alterações na cavidade oral, que muitas vezes pioram o quadro geral dos pacientes, ocasionando interrupção do tratamento e grande morbidade12,14. As lesões na cavidade oral compreendem as mais freqüentes complicações da quimioterapia antineoplásica, devido à alta sensibilidade dos tecidos e das estruturas bucais aos efeitos tóxicos dos quimioterápicos5. Neste estudo ficou claro que as complicações orais oriundas do tratamento quimioterápico são reações adversas, sendo bastante freqüentes e entre as mais comuns estão a mucosite, xerostomia, infecções bacterianas, viróticas ou fúngicas comprometendo a qualidade de vida destes pacientes conforme relatado por alguns autores15,18,21.
As manifestações orais podem ser graves e interferir nos resultados da terapêutica médica, levando a complicações sistêmicas importantes2. Frente à neutropenia decorrente do tratamento de quimioterapia, infecções por microrganismos oportunistas (Candida albicans, Herpes Simples Vírus, citomegalovírus, varicela zoster) são freqüentes e tendem a potencializar os sinais e sintomas3. Um dos efeitos colaterais da quimioterapia de grande relevância para a Odontologia, embora raro, representando apenas cerca de 6% das complicações bucais, é a neurotoxicidade10. Esta complicação não foi observada nos prontuários analisados neste estudo, porém, muitos não continham as informações necessárias quanto ao exame da cavidade oral, ficando dúvida sobre a possibilidade de ter ocorrido neurotoxidade em algum paciente.
A literatura mostra a correlação entre os tratamentos oncológicos e as lesões orais, e a magnitude destes efeitos dependem de uma série de fatores relacionados ao tratamento, ao tumor e ao paciente. O tipo e o grau da malignidade, a dose das drogas utilizadas, a duração da quimioterapia, a idade e o nível de higiene oral antes e durante a terapia, são fatores determinantes para a severidade das complicações orais4,11,14. Os dados encontrados nesta pesquisa, relativos à faixa etária, indicam maior incidência entre 71-80 anos em ambos os sexos.
A mucosite possui etiologia multifatorial e é pouco compreendida e sua prevalência está entre 40% a 76% dos pacientes sob quimioterapia17. É uma resposta inflamatória da mucosa bucal às altas doses de quimioterapia e/ou radioterapia, caracterizando-se clinicamente pelo aparecimento de áreas avermelhadas, seguidas de ulcerações, sangramento e edema, sempre acompanhado de intensa dor gerando um desconforto severo resultando em queda da qualidade de vida, distúrbios do sono e má higienização oral19. Seu aparecimento ocorre entre 5-10 dias após a administração da droga e apresenta resolução em cerca de 90% dos casos em 2-3 semanas após o término do tratamento17. Esta lesão é uma manifestação surgida após alguns dias de terapia antineoplásica e caracteriza-se pela inflamação e ulceração da mucosa oral, que se torna edemaciada, eritematosa e friável, resultando em dor, desconforto, disfagia e debilidade sistêmica3,15. A ação de drogas quimioterápicas quando associada a outras estomatotoxicidades diretas, como a mucosite, pode provocar ulceração e intensificar os sintomas das mesmas, além de favorecer as infecções oportunistas27. Nos pacientes oncológicos, as lesões orais costumam desaparecer sem cicatriz a não ser que a mucosite seja complicada por infecção importante ou xerostomia9,15. Neste estudo verificou-se uma prevalência de mucosite (15%). Observando a diferença de percentuais entre o relatado na literatura (40-76%), sugere-se que provavelmente o percentual encontrado neste estudo poderia aumentar, caso a equipe médica do hospital pesquisado anotasse com maior riqueza de dados os prontuários, uma vez que nestes existem campos específicos sobre condição da cavidade oral e reações adversas.
Quanto mais jovem for o paciente, maior parece ser a possibilidade de a quimioterapia afetar a boca6. Neste estudo a mucosite foi a lesão mais relatada nos prontuários analisados (37,5%), no sexo masculino na faixa etária 0-10 anos. Os efeitos colaterais orais em crianças abaixo dos 12 anos de idade aumentam em mais que o dobro que nos pacientes adultos. Parece provável que o índice mitótico elevado das células da mucosa bucal, neste grupo etário, seja um fator adjuvante6. Medidas preventivas, tais como o uso tópico de gluconato de clorexidina a 0,12%, a remoção de placa e cálculo dentário e intensificação de cuidados higiênicos orais devem ser incentivadas6,15. De uma maneira geral, as patologias orais encontradas nos pacientes oncológicos pediátricos não diferem daquelas encontradas na população em geral. Muitas destas crianças têm menos de 5 anos de idade e nunca receberam orientação ou tratamento odontológico6,15.
Com relação à terapia, sabe-se que nem todos os agentes quimioterápicos são igualmente estomatotóxicos ou causam os mesmos efeitos nos tecidos orais. Medicações como o Metotrexato, Ciclofosfamida e o 5-fluorouracil são as mais envolvidas com o surgimento da mucosite oral6,15. Dias15 sugeriu a redução da dose dos quimioterápicos para 25% na sessão subseqüente, caso a mucosite se manifeste16. O diagnóstico da mucosite deve ser correto, pois sua severidade é considerada como toxicidade dose limitante, sendo necessário nesse caso, ajustar a dose da quimioterapia para evitar a desidratação e desnutrição16. Embora o tipo de agente quimioterápico não tenha sido analisado correlacionado com a incidência de manifestações orais, observou-se que na planilha de coleta de dados, no campo tratamento, as drogas citadas são as que mais aparecem, corroborando com a literatura.
Os quimioterápicos induziram dilatação ductal em glândulas salivares menores e degeneração acinar em 50% dos pacientes revistos e estas alterações foram mais evidentes nos pacientes submetidos a um período maior que três semanas de quimioterapia22. Já no estudo de Baum et al.23 foi discutida a dificuldade de comparação dos resultados frente aos diferentes protocolos de quimioterapia e as coletas de saliva. A disfunção das glândulas salivares é uma das complicações orais que podem ocorrer após o transplante de TCPH e pode ser resultado direto e indireto da toxicidade do regime de condicionamento24. Os pacientes submetidos ao TCPH alogênico apresentaram maior redução do fluxo salivar, porém com aproximadamente 50% de recuperação funcional glandular após três meses do TCPH, enquanto os pacientes submetidos ao TCPH autólogo apresentaram 70% de recuperação funcional das glândulas salivares25. A incidência de xerostomia neste estudo foi de 9,3% quando considerada inclusive associada a outras manifestações orais. Este dado corrobora com a literatura sobre a xerostomia ser o segundo efeito colateral mais presente.
A hipertermia secundária aos agentes quimioterápicos, também pode promover a xerostomia e o subseqüente decréscimo na qualidade e quantidade de saliva, durante a mucosite e a glossite, produzindo extrema sensibilidade e irritação lingual. Além de afetar os dentes e a mucosa, a xerostomia interfere no conforto, na nutrição e nas atividades diárias, causando dificuldade na fala, na deglutição, e na retenção de prótese total26.
A xerostomia ocorre porque os pacientes apresentam concentrações dos agentes quimioterápicos na saliva, o que resulta em exposição da mucosa oral à toxicidade30. A xerostomia é um dos efeitos colaterais mais comuns associados com algumas medicações, dentre elas, drogas usadas para a quimioterapia antineoplásica31.
No estudo de McCarthy et al.27 foi constatado que 100% dos pacientes com fluxo salivar previamente reduzido apresentaram xerostomia durante a quimioterapia e os resultados indicaram que essa redução e a do número de neutrófilos, aumentaram a susceptibilidade para mucosite, sendo importante a mensuração prévia do fluxo salivar antes do início do tratamento. Já Sweeney et al.28 constaram que 90% dos pacientes oncológicos em estado terminal apresentavam xerostomia e em 45% deles manifestou-se algum tipo de anormalidade oral. No trabalho de Bagesund et al.29, em pacientes submetidos ao TCPH alogênico, os resultados mostraram que a queixa de xerostomia apresentada pelos pacientes após dois anos do TCPH poderia estar inversamente correlacionada com o fluxo salivar (estimulado ou não). Neste trabalho de pesquisa a xerostomia apresentou com predominância para o sexo feminino (33%), nas faixas etárias de 41-50, 51-60 e 81-90 anos.
As infecções virais que normalmente ocorrem são as lesões herpéticas pelo herpes simples e herpes zóster, acometendo a mucosa intrabucal ou peribucal, acompanhada de linfadenopatia e febre29. As infecções podem ser decorrentes da supressão da medula óssea pela quimioterapia levando a modificações quantitativas e qualitativas na microflora bucal e ocorre em mais de 70% dos pacientes com imunossupressão que normalmente não apresentam os sinais clássicos de infecção, dificultando o diagnóstico26. No entanto, McCarthy et al.27 alertaram sobre a importância do diagnóstico diferencial das ulcerações que acometem pacientes imunossuprimidos, uma vez que geralmente apresentam lesões intra-orais atípicas. Verificou-se nos prontuários que os relatos de lesões aftosas apresentaram uma incidência de 8,2% entre todos os pacientes.
As principais infecções fúngicas em um indivíduo leucopênico por mielossupressão são causadas pela Candida albicans6. A avaliação oral freqüente nos pacientes submetidos à quimioterapia pode permitir o diagnóstico e tratamento rápido destas manifestações. Nos estados de neutropenia é recomendada a terapêutica sistêmica antifúngica para que se obtenha maior eficiência no combate a esta infecção28.
No estudo de Sweeney et al.28 foi detectada a presença de fungos em 26% dos pacientes, sendo que ao exame clínico, a alteração na mucosa em forma de queilite angular foi detectada em 11% e candidose pseudomembranosa em 9% dos pacientes. Para Sweeney et al.28, as infecções bacterianas ocorrem com menos freqüência, mas também podem causar sepsis pela disseminação hematógena, e estão entre os patógenos responsáveis por 85% das septicemias no paciente oncológico, apresentando mortalidade por infecção sistêmica de duas a três vezes maior que outras infecções15.
A candidíase é uma doença oportunista causada pela proliferação de espécies de Cândida, principalmente a C. albicans. Muitos casos de óbito em paciente com câncer resultam da septicemia fúngica, sendo 60% dos casos associados a infecções pré-existentes, sendo menos prevalente em crianças. O tratamento da candidíase oral, além do uso de antifúngicos locais, pode ser feito com medicamentos sistêmicos tais como o cetoconazol, miconazol e nistatina15. Neste estudo de pesquisa, a candidíase foi uma lesão relatada com 3,1%.
Muitos estudos têm demonstrado bons resultados ao utilizar o Laser de baixa intensidade com o objetivo de acelerar o reparo de feridas cutâneas e promover o alívio da dor12,13,20. No caso clínico relatado por Oliveira et al.21, o uso do laser apresentou efeitos positivos na prevenção e tratamento da mucosite provocada por quimioterapia.
Durante o tratamento da mucosite oral, o objetivo é de reforçar as medidas de higiene oral, sendo que, pacientes que se recusam a utilizar a escova dentária convencional, em última instância, sugerir o uso de esponjas ou escovas de espuma e sempre que possível devem ser recomendados cremes dentais fluoretados pouco abrasivos, como também, o uso de clorexidina, um potente agente antimicrobiano e anti-séptico, que tem mostrado eficácia no controle da mucosite15,16.
O cirurgião-dentista atua prevenindo, minimizando e tratando os efeitos colaterais causados pelo tratamento antineoplásico. O tratamento da mucosite é bastante variado e pode ser adotada a utilização de anti-sépticos orais sem álcool, saliva artificial, bochechos com antifúngicos e corticóides, anestésico tópico e laserterapia com laser de diodo (baixa intensidade)12,21.
A correta compreensão destes sinais e sua correlação com sintomas e drogas ou radiação utilizada nos tratamentos oncológicos torna estes tipos de manifestações mais previsíveis facilitando a prevenção e tratamento destas condições, oferecendo uma melhor qualidade de vida a estes pacientes, sendo de grande importância a integração da Ondontologia na equipe Médica de Oncologia1,3,7,8,12,13. Este estudo também demonstrou a necessidade da inserção do cirurgião-dentista na equipe médica oncológica, pois este desempenha um papel fundamental no manejo clínico destes pacientes, sendo possível aplicação de um protocolo antes, durante e após as terapias antineoplásicas.
Esta pesquisa revelou a grande importância da inserção do profissional da Odontologia na equipe Médica Oncológica da instituição pesquisada. Em decorrência da quimioterapia, várias alterações na cavidade oral podem ser observadas e podem ser evitadas ou minimizadas pelo cirurgião-dentista que desempenha um papel fundamental no manejo clínico destes pacientes. É possível melhorar a qualidade de vida antes, durante e após as terapias antineoplásicas através de um protocolo de atendimento odontológico.
CONCLUSÃO
Com base nos resultados obtidos neste estudo foi possível verificar que:
1. A mucosite associada ou não a outras lesões foi a mais incidente em ambos os sexos em todas as faixas etárias, com prevalência nos paciente masculinos da faixa etária de 0-10 anos;
2. A xerostomia mostrou-se presente apenas no sexo feminino e as demais lesões como candidíase, lesões aftosas e xerostomia associada com outras lesões, também estiveram presentes;
3. A faixa etária que mais apresentou manifestações orais em ambos os sexos foi a de 71-80 anos;
4. Torna-se imprescindível a atuação do profissional da Odontologia dentro da equipe multidisciplinar do tratamento antineoplásico, tanto nas fases iniciais de diagnóstico quanto durante a terapia, realizando avaliações estomatológicas e dando condições ao paciente de ser submetido às modalidades terapêuticas com as melhores taxas de cura, prevenindo ou reduzindo os efeitos colaterais.
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COLABORADORES:
Hespanhol FL 1, participou de todas as etapas da elaboração do artigo.
Tinoco BEM, Teixeira HGC, Falabella MEV 2, participaram igualmente na metodologia, delineamento e revisão da literatura.
Assis NMSP 3, participou na interpretação dos dados e redação final.
As neoplasias são a segunda causa de morte por doença no mundo, e cerca de 70% dos pacientes doentes receberão quimioterapia antineoplásica no decorrer do tratamento. Dependendo do tipo, da dosagem e da freqüência de utilização dos agentes quimioterápicos, severas complicações bucais podem surgir. Na literatura, cerca de 40% dos pacientes oncológicos submetidos ao tratamento quimioterápico apresentam complicações orais, decorrentes de estomatotoxicidade direta ou indireta, como mucosite, xerostomia, infecções fúngicas ou virais1.
Os pacientes oncológicos e onco-hematológicos geralmente apresentam manifestações orais em conseqüência da intensa imunossupressão obtida através de quimioterapia. Essas manifestações orais podem ser graves e interferir nos resultados da terapêutica médica, levando a complicações sistêmicas importantes, podendo aumentar o tempo de internação hospitalar, os custos do tratamento e afetar diretamente a qualidade de vida destes pacientes2.
A cavidade oral é um sítio comum para a mucosite e várias outras complicações (xerostomia, osteorradionecrose). A mucosite oral é uma manifestação surgida após alguns dias de terapia antineoplásica, que pode resultar em mielossupressão, citotoxicidade direta dos quimioterápicos utilizados na terapia antineoplásica, supressão imunológica ou hiper-reatividade. Caracteriza-se pela inflamação e ulceração da mucosa oral, que se torna edemaciada, eritematosa e friável, resultando em dor, desconforto, disfagia e debilidade sistêmica. Frente à neutropenia decorrente do tratamento, infecções por microrganismos oportunistas (Candida albicans, Herpes Simples Vírus (HSV), citomegalovírus, varicela zóster) são freqüentes e tendem a potencializar os sinais e sintomas. Ainda, hemorragia intra-oral é caracteristicamente secundária a trombocitopenia pela supressão medular3.
Diversos trabalhos na literatura mostram a correlação entre os tratamentos oncológicos e as lesões orais, e a magnitude destes efeitos dependem de uma série de fatores relacionados ao tratamento, ao tumor e ao paciente. A correta compreensão destes sinais e sua correlação com sintomas e drogas ou radiação utilizada nos tratamentos oncológicos torna estes tipos de manifestações mais previsíveis o que facilita a prevenção e tratamento destas condições, oferecendo uma melhor qualidade de vida a estes pacientes, sendo de grande importância a integração da Odontologia na equipe Médica de Oncologia.
Portanto este trabalho teve como objetivo avaliar as prevalências das manifestações orais em pacientes submetidos à quimioterapia em relação ao sexo, idade e ao tipo de tumor.
METODOLOGIA
A pesquisa foi realizada em um hospital de oncologia da cidade de Juiz de Fora/MG que atende aos pacientes do Sistema Único de Saúde (SUS) das regiões da Zona da Mata e Vertentes, sendo realizada através de coleta de dados de prontuários de pacientes que estiveram em tratamento quimioterápico no período de janeiro de 2000 a março de 2007, totalizando 97 indivíduos, sendo 49 do sexo masculino e 48 do sexo feminino com idade variando de 3 a 93 anos, onde foram observadas as principais manifestações orais como: mucosite, xerostomia, infecções fúngicas e virais em relação ao sexo, idade e tipo de tumor. A pesquisa foi realizada por um único examinador, sendo ele o próprio pesquisador, no período compreendido entre os dias 20 e 30 de maio de 2007.
Este estudo foi autorizado pelo Comitê de Ética e Pesquisa (CEP/UNIGRANRIO) e aprovado sob o n° CEC – 0006.0.317.000-07. Para a aquisição dos dados foi feita uma carta à direção do referido hospital, onde foram colocados os objetivos e procedimentos do projeto, de acordo com as normas estabelecidas pelo Conselho Nacional de Saúde (CNS) (1987). A pesquisa foi então realizada acompanhada do termo de consentimento assinada pelo responsável direto da instituição.
Os dados obtidos foram anotados em protocolo que depois de digitados em uma planilha do programa de computador Microsfot Office Excel/2007, foram analisados e distribuídos em outras planilhas do mesmo programa para a confecção de tabelas e gráficos para a obtenção e demonstração dos resultados.
RESULTADOS
Foram anotados todos os dados de 97 prontuários, dos quais 66 (68%) não constavam nenhum relato de manifestações orais, ficando uma lacuna por parte deste pesquisador se realmente não houve o relato e/ou apenas foi ignorado este item, deixando muito claro a necessidade da inserção do profissional da Odontologia integrando a equipe médica deste hospital para o acompanhamento destes pacientes.
A Tabela 1 demonstra todas as manifestações orais relatadas em todos os prontuários (97 = 100%) analisados no período da pesquisa, em ambos os sexos e em todas as idades. A Tabela 2 demonstra o percentual das manifestações orais em ambos o sexos, por faixa etária.
Através da Figura 1, pode-se observar que 68% da pesquisa foi de casos não relatados e a mucosite (15,5%) foi a lesão mais incidente dentre as manifestações orais encontradas, sendo que as demais manifestações atingiram uma média de 2,4% de relatos encontrados.
Quando foram excluídos os casos não relatados, a mucosite foi a manifestação oral mais incidente, sendo 29% na faixa etária de 61-70 anos e 14,2% nas faixas etárias de 0-10, 11-20, 21-30, 71-80 e 81-90 anos. Quando analisada separadamente, esta lesão foi também incidente, com uma média de 14,2% nas faixas etárias 0-10, 11-20, 21-30, 71-80 e 81-90; e também acompanhada de lesão aftosa e xerostomia, porém com poucos relatos.
A xerostomia quando analisada individualmente, aparece como a segunda manifestação oral mais incidente com uma média de 33,3% nas faixas etárias 41-50, 51-60 e 81-90 anos respectivamente. A candidíase aparece em terceiro lugar com 50% nas faixas etárias de 11-20 a 31-40 anos.
Quando analisados os sexos feminino e masculino por faixa etária (49,48 e 50,52% respectivamente), Figuras 2 e 3, pode-se observar que a xerostomia (média de 33,3%) ocorreu somente no sexo feminino nas faixas etárias 41-50, 51-60 e 81-90; a candidíase foi prevalente no sexo feminino nas faixas etárias 11-20 e 31-40; a mucosite apresentou a mesma incidência em ambos os sexos, sendo mais prevalente nas faixas etárias 0-10 no sexo masculino (37,5%) e 61-70 no sexo feminino (29%). Quando analisadas as manifestações orais em ambos os sexos por faixa etária, pode-se observar que a maior incidência foi na faixa etária de 71-80 anos de idade.
A mucosite (15,5%), manifestação oral de maior incidência, quando relacionada ao tipo de tumor, pode-se observar que no linfoma, esta lesão ocorreu com uma média de 25% nas faixas etárias 0-10, 21-30, 61-70 e 81-90 com predominância para o sexo feminino. A maior incidência ocorreu na leucemia, com predominância para o sexo masculino, sendo de 0-10 (27%), 11-20 (18%) e média de 9% nas faixas etárias: 31-40, 41-50, 51-60, 61-70, 71-80 e 81-90 anos.
A mucosite associada a lesões aftosas (3,09%) por faixa etária e sexo, quando relacionada com o tipo de tumor, foi mais incidente na leucemia, sendo 33% no sexo masculino na faixa etária 11-20, sendo mais prevalente (67%) no sexo feminino na faixa etária de 71-80 anos.
A xerostomia (3,09%) quando relacionada ao tipo de tumor, presente apenas no sexo feminino foi mais incidente na leucemia (50%) nas faixas etárias 41-50 e 71-80 respectivamente. A xerostomia associada com lesões aftosas, apesar do baixo percentual (1,03%) quando relacionada com o tipo de tumor, foi incidente no linfoma apenas no sexo feminino, na faixa etária de 71-80. A xerostomia associada à mucosite e lesões aftosas (2,06%) quando relacionada ao tipo de tumor, apresentou-se com o mesmo percentual de incidência no linfoma e na leucemia, em ambos os sexos, sendo no sexo feminino na faixa etária de 71-80 e no sexo masculino na faixa etária de 31-40 anos.
A candidíase (3,09%) quando relacionada ao tipo de tumor, mostrou-se mais incidente na leucemia apenas no sexo feminino, nas faixas etárias de 11-20 e 31-40 anos. As lesões aftosas (4,12%) quando relacionada com o tipo de tumor, também foi mais incidente na leucemia, sendo no sexo masculino (33%), na faixa etária de 0-10 anos e 67% no sexo feminino na faixa etária de 71-80 anos.
Os casos não relatadas (68,04%) quando associados aos tipos de tumores, mesmo não demonstrando o tipo de manifestação oral apresentada, demonstrou que a leucemia foi o tumor mais incidente nesta pesquisa.
Com base nos dados obtidos neste resultado foi possível verificar que a mucosite associada ou não a outras lesões foi a mais incidente em ambos os sexos em todas as faixas etárias, com prevalência nos pacientes masculinos da faixa etária de 0-10 anos (37,5%). A xerostomia mostrou-se presente apenas no sexo feminino (média de 33,3%). As demais lesões como candidíase, lesões aftosas e xerostomia associada com outras lesões, apesar do baixo percentual, também estiveram presentes. A faixa etária que mais apresentou manifestações orais em ambos os sexos foi a de 71-80 anos. A leucemia foi o tumor mais prevalente quando associado com as manifestações orais nos pacientes oncológicos que estiveram sob o tratamento de quimioterapia.
DISCUSSÃO
O tipo e o grau de malignidade do tumor, a dose das drogas utilizadas, a duração da quimioterapia, a idade e o nível de higiene oral antes e durante a terapia, são fatores determinantes para a severidade das complicações bucais 4.
No estudo de Ribas e Araújo11 os tipos de leucemia encontrados nos pacientes avaliados foram 73,7% tipo linfoblástica aguda; 17,3% mielóide aguda; 10,0% mielóide crônica e as lesões orais estiveram presentes com maior freqüência nas fases de indução e de recidiva, independentemente do protocolo utilizado. Neste estudo, a leucemia foi o tumor de maior prevalência em relação às manifestações orais, representando 50,51% dos casos.
Os quimioterápicos são drogas que atuam principalmente sobre as células tumorais, no entanto, causam danos principalmente sobre os tecidos da mucosa oral com rápida invasão celular11.
A quimioterapia antineoplásica gera imunossupressão e alterações na cavidade oral, que muitas vezes pioram o quadro geral dos pacientes, ocasionando interrupção do tratamento e grande morbidade12,14. As lesões na cavidade oral compreendem as mais freqüentes complicações da quimioterapia antineoplásica, devido à alta sensibilidade dos tecidos e das estruturas bucais aos efeitos tóxicos dos quimioterápicos5. Neste estudo ficou claro que as complicações orais oriundas do tratamento quimioterápico são reações adversas, sendo bastante freqüentes e entre as mais comuns estão a mucosite, xerostomia, infecções bacterianas, viróticas ou fúngicas comprometendo a qualidade de vida destes pacientes conforme relatado por alguns autores15,18,21.
As manifestações orais podem ser graves e interferir nos resultados da terapêutica médica, levando a complicações sistêmicas importantes2. Frente à neutropenia decorrente do tratamento de quimioterapia, infecções por microrganismos oportunistas (Candida albicans, Herpes Simples Vírus, citomegalovírus, varicela zoster) são freqüentes e tendem a potencializar os sinais e sintomas3. Um dos efeitos colaterais da quimioterapia de grande relevância para a Odontologia, embora raro, representando apenas cerca de 6% das complicações bucais, é a neurotoxicidade10. Esta complicação não foi observada nos prontuários analisados neste estudo, porém, muitos não continham as informações necessárias quanto ao exame da cavidade oral, ficando dúvida sobre a possibilidade de ter ocorrido neurotoxidade em algum paciente.
A literatura mostra a correlação entre os tratamentos oncológicos e as lesões orais, e a magnitude destes efeitos dependem de uma série de fatores relacionados ao tratamento, ao tumor e ao paciente. O tipo e o grau da malignidade, a dose das drogas utilizadas, a duração da quimioterapia, a idade e o nível de higiene oral antes e durante a terapia, são fatores determinantes para a severidade das complicações orais4,11,14. Os dados encontrados nesta pesquisa, relativos à faixa etária, indicam maior incidência entre 71-80 anos em ambos os sexos.
A mucosite possui etiologia multifatorial e é pouco compreendida e sua prevalência está entre 40% a 76% dos pacientes sob quimioterapia17. É uma resposta inflamatória da mucosa bucal às altas doses de quimioterapia e/ou radioterapia, caracterizando-se clinicamente pelo aparecimento de áreas avermelhadas, seguidas de ulcerações, sangramento e edema, sempre acompanhado de intensa dor gerando um desconforto severo resultando em queda da qualidade de vida, distúrbios do sono e má higienização oral19. Seu aparecimento ocorre entre 5-10 dias após a administração da droga e apresenta resolução em cerca de 90% dos casos em 2-3 semanas após o término do tratamento17. Esta lesão é uma manifestação surgida após alguns dias de terapia antineoplásica e caracteriza-se pela inflamação e ulceração da mucosa oral, que se torna edemaciada, eritematosa e friável, resultando em dor, desconforto, disfagia e debilidade sistêmica3,15. A ação de drogas quimioterápicas quando associada a outras estomatotoxicidades diretas, como a mucosite, pode provocar ulceração e intensificar os sintomas das mesmas, além de favorecer as infecções oportunistas27. Nos pacientes oncológicos, as lesões orais costumam desaparecer sem cicatriz a não ser que a mucosite seja complicada por infecção importante ou xerostomia9,15. Neste estudo verificou-se uma prevalência de mucosite (15%). Observando a diferença de percentuais entre o relatado na literatura (40-76%), sugere-se que provavelmente o percentual encontrado neste estudo poderia aumentar, caso a equipe médica do hospital pesquisado anotasse com maior riqueza de dados os prontuários, uma vez que nestes existem campos específicos sobre condição da cavidade oral e reações adversas.
Quanto mais jovem for o paciente, maior parece ser a possibilidade de a quimioterapia afetar a boca6. Neste estudo a mucosite foi a lesão mais relatada nos prontuários analisados (37,5%), no sexo masculino na faixa etária 0-10 anos. Os efeitos colaterais orais em crianças abaixo dos 12 anos de idade aumentam em mais que o dobro que nos pacientes adultos. Parece provável que o índice mitótico elevado das células da mucosa bucal, neste grupo etário, seja um fator adjuvante6. Medidas preventivas, tais como o uso tópico de gluconato de clorexidina a 0,12%, a remoção de placa e cálculo dentário e intensificação de cuidados higiênicos orais devem ser incentivadas6,15. De uma maneira geral, as patologias orais encontradas nos pacientes oncológicos pediátricos não diferem daquelas encontradas na população em geral. Muitas destas crianças têm menos de 5 anos de idade e nunca receberam orientação ou tratamento odontológico6,15.
Com relação à terapia, sabe-se que nem todos os agentes quimioterápicos são igualmente estomatotóxicos ou causam os mesmos efeitos nos tecidos orais. Medicações como o Metotrexato, Ciclofosfamida e o 5-fluorouracil são as mais envolvidas com o surgimento da mucosite oral6,15. Dias15 sugeriu a redução da dose dos quimioterápicos para 25% na sessão subseqüente, caso a mucosite se manifeste16. O diagnóstico da mucosite deve ser correto, pois sua severidade é considerada como toxicidade dose limitante, sendo necessário nesse caso, ajustar a dose da quimioterapia para evitar a desidratação e desnutrição16. Embora o tipo de agente quimioterápico não tenha sido analisado correlacionado com a incidência de manifestações orais, observou-se que na planilha de coleta de dados, no campo tratamento, as drogas citadas são as que mais aparecem, corroborando com a literatura.
Os quimioterápicos induziram dilatação ductal em glândulas salivares menores e degeneração acinar em 50% dos pacientes revistos e estas alterações foram mais evidentes nos pacientes submetidos a um período maior que três semanas de quimioterapia22. Já no estudo de Baum et al.23 foi discutida a dificuldade de comparação dos resultados frente aos diferentes protocolos de quimioterapia e as coletas de saliva. A disfunção das glândulas salivares é uma das complicações orais que podem ocorrer após o transplante de TCPH e pode ser resultado direto e indireto da toxicidade do regime de condicionamento24. Os pacientes submetidos ao TCPH alogênico apresentaram maior redução do fluxo salivar, porém com aproximadamente 50% de recuperação funcional glandular após três meses do TCPH, enquanto os pacientes submetidos ao TCPH autólogo apresentaram 70% de recuperação funcional das glândulas salivares25. A incidência de xerostomia neste estudo foi de 9,3% quando considerada inclusive associada a outras manifestações orais. Este dado corrobora com a literatura sobre a xerostomia ser o segundo efeito colateral mais presente.
A hipertermia secundária aos agentes quimioterápicos, também pode promover a xerostomia e o subseqüente decréscimo na qualidade e quantidade de saliva, durante a mucosite e a glossite, produzindo extrema sensibilidade e irritação lingual. Além de afetar os dentes e a mucosa, a xerostomia interfere no conforto, na nutrição e nas atividades diárias, causando dificuldade na fala, na deglutição, e na retenção de prótese total26.
A xerostomia ocorre porque os pacientes apresentam concentrações dos agentes quimioterápicos na saliva, o que resulta em exposição da mucosa oral à toxicidade30. A xerostomia é um dos efeitos colaterais mais comuns associados com algumas medicações, dentre elas, drogas usadas para a quimioterapia antineoplásica31.
No estudo de McCarthy et al.27 foi constatado que 100% dos pacientes com fluxo salivar previamente reduzido apresentaram xerostomia durante a quimioterapia e os resultados indicaram que essa redução e a do número de neutrófilos, aumentaram a susceptibilidade para mucosite, sendo importante a mensuração prévia do fluxo salivar antes do início do tratamento. Já Sweeney et al.28 constaram que 90% dos pacientes oncológicos em estado terminal apresentavam xerostomia e em 45% deles manifestou-se algum tipo de anormalidade oral. No trabalho de Bagesund et al.29, em pacientes submetidos ao TCPH alogênico, os resultados mostraram que a queixa de xerostomia apresentada pelos pacientes após dois anos do TCPH poderia estar inversamente correlacionada com o fluxo salivar (estimulado ou não). Neste trabalho de pesquisa a xerostomia apresentou com predominância para o sexo feminino (33%), nas faixas etárias de 41-50, 51-60 e 81-90 anos.
As infecções virais que normalmente ocorrem são as lesões herpéticas pelo herpes simples e herpes zóster, acometendo a mucosa intrabucal ou peribucal, acompanhada de linfadenopatia e febre29. As infecções podem ser decorrentes da supressão da medula óssea pela quimioterapia levando a modificações quantitativas e qualitativas na microflora bucal e ocorre em mais de 70% dos pacientes com imunossupressão que normalmente não apresentam os sinais clássicos de infecção, dificultando o diagnóstico26. No entanto, McCarthy et al.27 alertaram sobre a importância do diagnóstico diferencial das ulcerações que acometem pacientes imunossuprimidos, uma vez que geralmente apresentam lesões intra-orais atípicas. Verificou-se nos prontuários que os relatos de lesões aftosas apresentaram uma incidência de 8,2% entre todos os pacientes.
As principais infecções fúngicas em um indivíduo leucopênico por mielossupressão são causadas pela Candida albicans6. A avaliação oral freqüente nos pacientes submetidos à quimioterapia pode permitir o diagnóstico e tratamento rápido destas manifestações. Nos estados de neutropenia é recomendada a terapêutica sistêmica antifúngica para que se obtenha maior eficiência no combate a esta infecção28.
No estudo de Sweeney et al.28 foi detectada a presença de fungos em 26% dos pacientes, sendo que ao exame clínico, a alteração na mucosa em forma de queilite angular foi detectada em 11% e candidose pseudomembranosa em 9% dos pacientes. Para Sweeney et al.28, as infecções bacterianas ocorrem com menos freqüência, mas também podem causar sepsis pela disseminação hematógena, e estão entre os patógenos responsáveis por 85% das septicemias no paciente oncológico, apresentando mortalidade por infecção sistêmica de duas a três vezes maior que outras infecções15.
A candidíase é uma doença oportunista causada pela proliferação de espécies de Cândida, principalmente a C. albicans. Muitos casos de óbito em paciente com câncer resultam da septicemia fúngica, sendo 60% dos casos associados a infecções pré-existentes, sendo menos prevalente em crianças. O tratamento da candidíase oral, além do uso de antifúngicos locais, pode ser feito com medicamentos sistêmicos tais como o cetoconazol, miconazol e nistatina15. Neste estudo de pesquisa, a candidíase foi uma lesão relatada com 3,1%.
Muitos estudos têm demonstrado bons resultados ao utilizar o Laser de baixa intensidade com o objetivo de acelerar o reparo de feridas cutâneas e promover o alívio da dor12,13,20. No caso clínico relatado por Oliveira et al.21, o uso do laser apresentou efeitos positivos na prevenção e tratamento da mucosite provocada por quimioterapia.
Durante o tratamento da mucosite oral, o objetivo é de reforçar as medidas de higiene oral, sendo que, pacientes que se recusam a utilizar a escova dentária convencional, em última instância, sugerir o uso de esponjas ou escovas de espuma e sempre que possível devem ser recomendados cremes dentais fluoretados pouco abrasivos, como também, o uso de clorexidina, um potente agente antimicrobiano e anti-séptico, que tem mostrado eficácia no controle da mucosite15,16.
O cirurgião-dentista atua prevenindo, minimizando e tratando os efeitos colaterais causados pelo tratamento antineoplásico. O tratamento da mucosite é bastante variado e pode ser adotada a utilização de anti-sépticos orais sem álcool, saliva artificial, bochechos com antifúngicos e corticóides, anestésico tópico e laserterapia com laser de diodo (baixa intensidade)12,21.
A correta compreensão destes sinais e sua correlação com sintomas e drogas ou radiação utilizada nos tratamentos oncológicos torna estes tipos de manifestações mais previsíveis facilitando a prevenção e tratamento destas condições, oferecendo uma melhor qualidade de vida a estes pacientes, sendo de grande importância a integração da Ondontologia na equipe Médica de Oncologia1,3,7,8,12,13. Este estudo também demonstrou a necessidade da inserção do cirurgião-dentista na equipe médica oncológica, pois este desempenha um papel fundamental no manejo clínico destes pacientes, sendo possível aplicação de um protocolo antes, durante e após as terapias antineoplásicas.
Esta pesquisa revelou a grande importância da inserção do profissional da Odontologia na equipe Médica Oncológica da instituição pesquisada. Em decorrência da quimioterapia, várias alterações na cavidade oral podem ser observadas e podem ser evitadas ou minimizadas pelo cirurgião-dentista que desempenha um papel fundamental no manejo clínico destes pacientes. É possível melhorar a qualidade de vida antes, durante e após as terapias antineoplásicas através de um protocolo de atendimento odontológico.
CONCLUSÃO
Com base nos resultados obtidos neste estudo foi possível verificar que:
1. A mucosite associada ou não a outras lesões foi a mais incidente em ambos os sexos em todas as faixas etárias, com prevalência nos paciente masculinos da faixa etária de 0-10 anos;
2. A xerostomia mostrou-se presente apenas no sexo feminino e as demais lesões como candidíase, lesões aftosas e xerostomia associada com outras lesões, também estiveram presentes;
3. A faixa etária que mais apresentou manifestações orais em ambos os sexos foi a de 71-80 anos;
4. Torna-se imprescindível a atuação do profissional da Odontologia dentro da equipe multidisciplinar do tratamento antineoplásico, tanto nas fases iniciais de diagnóstico quanto durante a terapia, realizando avaliações estomatológicas e dando condições ao paciente de ser submetido às modalidades terapêuticas com as melhores taxas de cura, prevenindo ou reduzindo os efeitos colaterais.
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COLABORADORES:
Hespanhol FL 1, participou de todas as etapas da elaboração do artigo.
Tinoco BEM, Teixeira HGC, Falabella MEV 2, participaram igualmente na metodologia, delineamento e revisão da literatura.
Assis NMSP 3, participou na interpretação dos dados e redação final.


